《大嘴巴第一季》聚焦青春期少年尼克的生活。尼克进入初中后，开始经历身体和心理上的巨大变化。他对性产生了懵懂的好奇，而此时学校安排了性教育课程。在这个过程中，尼克结识了满嘴跑火车但心地善良的安德鲁，两人一起面对成长的烦恼。尼克还有个好友米西，聪明且独立。他们在学校里遭遇了各种尴尬又搞笑的状况，比如尼克因为勃起问题出糗。同时，尼克发现自己有一个名为“荷尔蒙怪物”的内心形象，它不断诱惑尼克去做一些冲动的事。随着剧情发展，尼克和朋友们在处理友情、爱情和自我认知的过程中逐渐成长，也明白了青春期的变化是每个人都要经历的正常阶段。