《第二次二十岁2015》讲述了年近四十的家庭主妇吴妍珠的故事。她为家庭牺牲了自己的梦想和青春，却遭遇丈夫出轨。离婚后的妍珠意外获得重返二十岁的机会，摇身一变成为充满活力的少女高惠琳。她凭借年轻的模样进入电台成为实习生，与后辈们一起工作，在这个过程中，她重新找回了对生活的热情和自信。同时，妍珠还与孙子辈的郑多熙成为朋友，多熙对惠琳有着别样的感情。而妍珠的儿子尹诗宇也在不知情的情况下与惠琳有了许多互动。妍珠在二十岁的时光里，不仅治愈了自己，也让身边的人感受到了积极的改变，最终她也明白了生活的真谛，以全新的姿态迎接未来。